I. Фармакодинамика и фармакокинетика, токсичность

1. Слабо растворим в жидких средах организма, быстро элиминируется преимущественно через легкие, не подвергается биотрансформации. Вторая стадия наркоза (возбуждение) наступает очень быстро, в течение нескольких секунд [2]. Может образовывать соединения в форме кристаллогидратов с водой [Xe*(H2O)*6], с фтором, толуолом, хлороформом, четыреххлористым углеродом (CCl4) [17].
2. Может связываться с белками плазмы, гемоглобином и миоглобином [17].
3. Xe обладает высокой растворимостью в липидах, следовательно неравномерно распределяется в тканях организма. Накопление вещества отмечается в жировой ткани [7,8] и хорошо васкуляризованных регионах, в большей степени в надпочечниках, чем в мозге [15].
4. Субхроническое назначение Хе (2,5 ч/день в течение 7 дней) не вызывает токсического влияния на системы жизнеобеспечения: мозг, легкие, печень, почки, надпочечники [15].
5. Хе вызывает микроскопические морфологические изменения в надпочечниках [8].
6. Хе:О2 (70:30) приводит к единичному пикнозу ядер в коре и мозговом веществе надпочечников крыс [15]. Однако в случае ингаляции смеси закись азота:О2 (70:30) подобные изменения более выражены, что авторы связывают с постстрессорными явлениями [15].
7. Xе не обладает острой и хронической токсичностью [10], тератогенностью и эмбриотоксичностью, не является аллергеном [29], не нарушает целостность структур мозга [6].
8. В наркотической концентрации ксенон вызывает увеличение мозгового кровотока [2].Так, при концентрациях более 60 % кровоток в мозге повышается на 18 % [14]. Метаболизм мозга не меняется [13].
9. Экспозиция белых мышей более 4-5 часов в атмосфере 30 % кислорода, 30 % гелия и 40 % ксенона либо 30 % кислорода и 70 % ксенона приводит к гибели животных, не связанной с гипоксией и перегревом. При удалении ксенона из атмосферы в критических для животных ситуациях мыши оживали без побочных эффектов [27].
10. Не влияет на показатели сердечно-сосудистой и гемодинамической систем в наркотических концентрациях [16,29]. Ингаляционная смесь 70 % ксенона – 30 % кислорода в первые 15 мин реперфузии после региональной ишемии у крыс снижает размеры инфаркта миокарда по сравнению с чистым кислородом [35].
11. В условиях индукции анестезии ксенон в смеси с кислородом 75 % на 25 % обладает некоторым стимулирующим действием на сердечно-сосудистую (тахикардия) и дыхательную системы (увеличение минутной вентиляции) [2]. Вызывает в субнаркотических концентрациях централизацию кровотока [11].
12. Ингаляция в течение 45 мин ксенона крысам в концентрации 30-70 % не вызывает изменения локального и общего мозгового кровотока. Однако короткое (2 и 5 мин) назначение 70 % инертного газа вызывает увеличение на 48 и 37 % соответственно кровообращения в коре мозга. В то же время локальная утилизация глюкозы различными отделами мозга падает на 7-18 %. Вывод – эффекты ксенона на кровоток в мозге определяются временем его воздействия на крыс [31].
13.Внутривенное введение 7,4 мл ксенона вызывает анестезию, при этом доза
составляет всего 1/100 от ингаляционной, в связи с чем его можно назначать в
составе липидных эмульсий [4].

II. Анальгетические и наркотические феномены

1. Механизм наркотического действия ксенона остается неясным [19]:
- по Овертон-Мейеровской липоидной (мембранной) теории наркоза ксенон является гипнотиком вследствие высокой растворимости в липидах клеточных мембран, что изменяет их проницаемость для ионов и тормозит их возбудимость.
- молекулярная теория наркоза Поллинга, обсуждающая формирование ксеноном в нервной ткани (78 % воды, 12 % липидов) микрокристаллов клатратного типа, блокирующих синаптическую передачу импульсов.
- Теория Миллера выделяет возможность формирования диполя молекулой ксенона [17], что позволяет за счет слабых взаимодействий связывать молекулы воды в виде конгломератов. В свою очередь, это снижает возбудимость клетки в результате стабилизации мембран, снижения их электропроводности, блокирования ионных каналов.
2. Смесь ксенон-кислород обладает более мощным анестезирующим и анальгезирующим эффектами, чем смесь закись азота (N2O) – кислород [17].
3. Минимальная альвеолярная концентрация (МАК) ксенона, необходимая для достижения наркоза, составляет 71 %. Рабочая концентрация 70 % Хе – 30 % кислорода. 30 % и 50 % Xe в составе смеси с кислородом являются субанестетическими концентрациями вещества [14], обладающими тем не менее анальгезирующим действием [29].
4. Вызывает полную анестезию у людей и частичную – у крыс, кроликов, мышей и низших приматов [15].
5. Миорелаксант [19].
6. В субнаркотических концентрациях снижает уровень тревожности у людей [11].


III. Воздействие на нейроэндокринную систему

1. Отмечается ваготомический эффект ксенона, связанный с уменьшением
частоты сердечных сокращений до 55-60 ударов в минуту [19].
2. Ксенон в концентрации 30-50-70 % не изменяет концентрацию в плазме крови дофамина и норадреналина (НА), однако уровень адреналина (А) падает во всех группах. В то же время закись азота и галотан повышают активность эфферентных симпатических нервов и концентрацию норадреналина в плазме [14]. С другой стороны, по данным других авторов, описанным в работе [14], при различных оперативных вмешательствах ксенон в МАК 71 % увеличивает содержание НА и снижает уровень А в плазме крови. Концентрация дофамина при этом не меняется [14].
3. В концентрациях 1/3-1/2-1 МАК ксенон вызывает падение содержания адреналина в крови [8].
4. В субнаркотических концентрациях снижает в плазме крови человека уровень гидрокортизона и повышает содержание инсулина [11]. В наркотической дозе (75 %) не влияет на индекс кортизол/инсулин [16].
5. Снижает соматосенсорные потенциалы мозга [13], уменьшает, как и другие
анестетики, корковые потенциалы, электрическую активность мозга [2,17].
6. Хе:О2 (70:30) повышает по сравнению с аналогичной концентрацией закиси азота уровень в крови соматотропного гормона (СТГ) и соотношение СТГ/кортизол при оперативных вмешательствах [23].
7. Повышает индекс СТГ/кортизол и снижает АКТГ/СТГ, что свидетельствует о преобладании анаболического эффекта ксенона на организм. Не влияет на уровни тиреотропного гормона (ТТГ), гормонов щитовидной железы (Т3, Т4) [19].

IV. Влияние на систему крови

1. Влияние на морфофункциональное состояние клеток системы крови мало изучено [22].
2. Вызывает умеренный лейкоцитоз у людей [19].
3. Не действует на содержание гемоглобина, гематокрит и биохимию крови [21].
4. 1-часовая анестезия Хе:О2 (70:30) не влияет на показатели крови у людей и крыс [22].
5. 6 дней в атмосфере Хе приводят к снижению числа лейкоцитов и эритроцитов периферической крови на 30 % и 18 % соответственно, гранулоцитов костного мозга (действие аналогично другим анестетикам) [17].
6. 6 суток в атмосфере Хе:О2 (80:20) вызывает уменьшение: числа эритроцитов на 18 %, лейкоцитов на 30 %, сегментоядерных нейтрофилов на 12 % [22].
7. Уменьшает в крови уровни тромбоцитов на 30 %, лимфоцитов на 28-36 % в 60 % случаев, сахара и калия [17].
8. Несколько увеличивает массу и клеточность лимфоидных органов и стимулирует первичный иммунный ответ [19].

V. Клеточные эффекты

1. В 70 %-ной концентрации ксенон супрессирует широкий круг нейронов спинного мозга, осуществляя таким образом антиноцецептивную функцию через ингибиторные медиаторные системы и посредством прямого эффекта на нервные клетки, который более выражен по сравнению с закисью азота [34].
2. Ксенон образует клатраты со свободной внутриклеточной водой, что уменьшает подвижность ее молекул, а также белков [25].
3. Клатраты ксенона в растворах формируют жесткую решетку с ячейками, имеющими линейный размер порядка 1 мкм, в которых находится вода с пониженной подвижностью [26].
4. Блокирует деление эндотелиальных клеток через механизмы, связанные с внутриклеточноми ионами двухвалентного кальция [19].
5. Влияет на мембраны клеток мозга, в частности, на биохимический состав и электрофизиологические свойства [15].
6. При длительной экспозиции (несколько часов) в атмосфере ксенона белые мыши теряют вес (за счет возбуждения и повышения подвижности) в большей степени, чем в обычной атмосфере, при меньшем потреблении кислорода. Растет температура тела. Эти феномены можно объяснить за счет усиления процессов анаэробного гликолиза, который может активироваться как шунтовый механизм вследствие инактивации процессов клеточного дыхания, вызванной ксеноновой стабилизацией липидного слоя мембран митохондрий. Переключение на более древний шунтовый механизм анаэробного гликолиза увеличивает энергозатраты при снижении потребления кислорода [27].
Комментарии: таким образом, налицо компенсаторно-приспособительная реакция на экстремальный фактор, которая вызывает адаптацию мышей с последующим истощением и гибелью при длительном воздействии ксенона (по данным авторов, более 4-5 часов). Подобные эффекты позволяют считать ксенон потенциальным радиопротектором (поскольку вызывает гипоксию тканей) [27] и средством для анабиоза.

VI. Рецепторные эффекты

1. Механизмы реализации эффектов ксенона неизвестны [36].
2. Ксенон - антагонист NMDA (N-methyl-D-aspartate) рецепторов [9,37] и не является агонистом ГАМК-ергических рецепторов [9].
Справка: постсинаптические NMDA рецепторы реализуют эффекты глутамата, в том числе в люмбальном отделе спинного мозга. Реализуют ноцицептивную функцию [28], участвуют в образовании нейрональной сети, синаптической передачи импульсов, необходимых для обучения и формирования памяти [32]. При патологии вовлечены в острые и хронические неврологические расстройства, психические заболевания, реализацию патологического болевого синдрома [32].
3. Ксенон в 100 %-ной концентрации (3,9 мМ), как и закись азота (29,2 мМ) обратимо
увеличивают активность каналов рецептора гамма-аминомасляной кислоты
(ГАМК) у млекопитающих. Оба агента повышают эффективность взаимодействия
ГАМК с рецептором и таким образом способствуют ингибиторным эффектам
ГАМК-ергической синаптической передачи [33].
4. Ксенон при МАК=60 % не обладает измеримым эффектом на ГАМК-ергические
ингибиторные постсинаптические токи (каналы) и не модулирует действие экзогенной ГАМК. Однако он заметно подавляет распространение потенциала возбуждения по постсинаптической мембране. Селективно подавляет токи, вызванные активацией NMDA-рецепторов и, в отличие от изофлурана, слабо влияет на alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA)/kainate рецепторный комплекс [36].
5. При изучении c-Fos экспрессии на нейронах коры мозга крыс показано, что ксенон в 30 % и 70 % концентрациях, в отличие от закиси азота, подавляет индуцирующий экспрессию эффект кетамина, реализующийся побочным психотомиметическим действием [37].

VII. Компенсаторно-приспособительные эффекты

1. Инертный газ аргон повышает выживаемость крыс в гипоксической среде (5 %
кислорода) по сравнению с азотом [24].
2. Профилактическое назначение ксенона повышает в 1,36 раза радиорезистентность
белых мышей при облучении в дозах 10,5 Гр и 14 Гр при мощности дозы 0,7
Гр/мин, зафиксированную по 30-суточной выживаемости и средней
продолжительности жизни [27].
3. В субнаркотических концентрациях ксенон оказывает антистрессорный эффект в отношении систем жизнеобеспечения человека [11].

VIII. Побочные эффекты

1. Комбинация ксенона (457 мг) с повидоном-иодином увеличивает внутибрюшинный рост аденокарциномы DHD/K12/TRb, оцененный у крыс через 4 недели после пересадки 104 опухолевых клеток [30].
2. В результате увеличения мозгового кровотока повыщает внутричерепное давление, в связи с чем не рекомендуется при соответствующей патологии [2].
3. При выходе из ксенонового наркоза возможно появление диффузионной гипоксии, поэтому необходимо компенсировать легочную вентилляцию в первые 2-3 мин после отключения газа [20].
4. При ингаляции ксенона через маску в результате его высокой диффузионной способности создается неблагоприятная атмосфера для операционной бригады, проявляющаяся сонливостью, тяжестью в ногах, металлическим привкусом на языке в течение от нескольких часов до суток [19].



Литература
1. Ferrari A., Erdmann W., Del Tacca M., Formichi B., Volta C.A., Ferrari E., Bissoloto G., Giunta F. Xenon anestesia: clinical results and recycling of gas // Applied Cardiopulmonary Pathophysiology.-1998.-Vol.7.-P.153-155.
2. Lewelt W., Stewart L., Williams C.L., Keenan R. Cerebral and systematic effects of xenon anesthesia // Applied Cardiopulmonary Pathophysiology.-1998.-Vol.7.-P.161-165.

4. Hanne P., Goto T., Suwa K., Morita S. Xenon –i.v. fails to produce anesthesia in rodents // Applied Cardiopulmonary Pathophysiology.-2000.-Vol.9.-P.79-82.

6. Schmidt M., Papp-Jambor C., Schirmer U., Steinbach G., Marx T., Reinelt H. Is xenon anaesthesia cerebrotoxic?-A comparative study with halotane using protein S-100 determination // Applied Cardiopulmonary Pathophysiology.-2000.-Vol.9.-P.87-90.
7. Marx T., Kotzerke J., Musati S., Ring C., Schmidt M., Reinelt H., Frobba G. Time constants of xenon elimination after anaesthesia // Applied Cardiopulmonary Pathophysiology.-2000.-Vol.9.-P.91-96.
8. Marx T., Schmidt M., Schirmer U., Reinelt H. Xenon as inhalation anaesthetic – Results from animal studies // Applied Cardiopulmonary Pathophysiology.-2000.-Vol.9.-P.124-128
9.Goto T. Xenon anesthesia – results from human studies // Applied Cardiopulmonary Pathophysiology.-2000.-Vol.9.-P.129-131.
10. Burov N.E., Makeev G.N., Potapov V.N. Applying xenon technologies in Russia // Applied Cardiopulmonary Pathophysiology.-2000.-Vol.9.-P.132-133.
11. Vovk S., Lukinov A.V., Naoumov S.A., Naoumov S.V., Smetannikov V. The state of vital systems of an jrganism under exposure to xenon // Applied Cardiopulmonary Pathophysiology.-2000.-Vol.9.-P.169.
13. Lewelt W., De Witt D., Stewart L., Keenan R. Cerebral blood flow and somatosensory evoked potentials with several xenon concentrations in primates // Applied Cardiopulmonary Pathophysiology.-1998.-Vol.7.-P.209-214.
14. Marx T., Wagner D., Baeder S., Goertz A., Georgieff M., Froeba G. Hemodynamics and catecholamines in anesthesia with different concentrations of xenon // Applied Cardiopulmonary Pathophysiology.-1998.-Vol.7.-P.215-221.
15. Natale G., Ferrari E., Pellegrini A., Formichi B., Del Turco M., Soldani P., Paparelli A., Giunta F. Main organ morphology and blood analysis after subchronic exposure to xenon in rats // Applied Cardiopulmonary Pathophysiology.-1998.-Vol.7.-P.227-233.
16. Авдеев С.А., Коврижных В.В., С.А. Наумов, С.М. Вовк. Опыт использования ксенона в клинической практике в условиях низкопоточного дыхательного контура // Клиническая медицина.--C.32-37.
17. Дамир Е.А., Буров Н.Е., Макеев Г.Н., Джабаров Д.А. Наркотические свойства ксенона и перспективы его применения в анестезиологии // Анестезиология и реаниматология.-1996.-№ 1.-С.71-75.
19. Годин А.В., Титов В.А., Стамов В.И., Жукова С.Г., Выжигина М.А. Наш первый опыт применения ксенона в анестезиологической практике // Анестезиология и реаниматология.-1999.-№ 5.-С.56-59.
20. Буров Н.Е., Корниенко Л.Ю., Макеев Г.Н., Потапов В.Н. Клинико-экспериментальные исследования анестезии ксеноном // Анестезиология и реаниматология.-1999.-№ 6.-С.56-60.
21. Буров Н.Е., Джабаров Д.А., Остапченко Д.А., Корниенко Л.Ю., Шулунов М.В. Клинические стадии и субъективные ощущения при ксеноновой анестезии // Анестезиология и реаниматология.-1993.-№ 4.-С.7-11.
22. Буров Н.Е., Корниенко Л.Ю., Джабаров Д.А., Миронова И.И., Морозова В.Т., Агеева Л.А., Остапченко Д.А., Шулунов М.В. Влияние анестезии ксеноном на морфологию и свертывающую систему крови // // Анестезиология и реаниматология.-1993.-№ 6.-С.14-18.
23. Буров Н.Е., Касаткин Ю.Н., Ибрагимова Г.В., Шулунов М.В., Косаченко В.М. Сравнительная оценка состояния гормонального фона при однотипной методике анестезии N2O и ксеноном // // Анестезиология и реаниматология.-1995.-№ 4.-С.57-60.
24. Павлов Б.Н., Смирнов И.А., Солдатов П.Э., Буравкова Л.Б. Физиологические исследования кислородно-аргоновой атмосферы для пилотируемых орбитальных и планетарных станций
25. Родин В.В., Исангалин Ф.Ш., Волков В.Я. Структура водных растворов белков в присутствии клатратов ксенона // Теоретическая и экспериментальная биология.-??????.-C.3-7.
26. Родин В.В., Архангельский А.Н., Исангалин Ф.Ш., Волков В.Я. Получение клатратов ксенона в воде и исследование их свойств импульсным методом ЯМР // Теоретическая и экспериментальная биология.-??????.-C.8-11.

27. Тестов Б.В., Ефимов В.В., Сурнин А.Г. Использование ксенона в качестве
радиопротектора // Третье рабочее совещание “Новые медицинские технологии”,
12-15 ноября 2000 г., Томск.- Москва, 2000.-С.35-39.
28. Seltzer Z., Cohn S., Ginzburg R., Beilin B. Modulation of neuropathic pain behavior in rats by spinal disinhibition and NMDA receptor blockade of injury discharge // Pain.-1991.-Vol.45.-P.69-75.
29. Joyce J.A. Xenon: anesthesia for the 21st century // AANA J.-2000.- Vol. 68.- N 3.-P.259-
264.
30. Jacobi CA, Wildbrett P, Volk T, Muller JM. Influence of different gases and
intraperitoneal instillation of antiadherent or cytotoxic agents on peritoneal tumor cell
growth and implantation with laparoscopic surgery in a rat model // Surg Endosc.-1999.-
Vol.13.- N 10.-P.1021-1025.
31. Frietsch T., Bogdanski R., Blobner M.,Werner C., Kuschinsky W., Waschke K.F. Effects
of xenon on cerebral blood flow and cerebral glucose utilization in rats // Anestesiology.-
2000.-Vol. 94.-P. 290-297.
32. Yamakura T., Shimoji K. // Progress in Neurobiology.-1999.-Vol.59.-N 3.-P. 279-298.
33. Hapfelmeier G., Zieglgansberger W., Haseneder R., Schneck H., Kochs E. Nitrous oxide
and xenon increase the efficacy of GABA at recombinant mammalian GABA(A)
receptors // Anesth Analg.-2000.-Vol. 91.- N 6.-P.1542-1549.
34. Miyazaki Y., Adachi T., Utsumi J., Shichino T., Segawa H. Xenon has greater inhibitory
effects on spinal dorsal horn neurons than nitrous oxide in spinal cord transected cats //
Anesth Analg.-1999.-Vol.88.-P.893.
35. Preckel B., Mullenheim J., Moloschavij A., Thumer V., Schlack W. Xenon administration
during early reperfusion reduces infarct size after regional ischemia in the rabbit heart in
vivo // Anesth Analg.-2000.-Vol. 91.-P.1327-1332.
36. de Sousa S.L., Dickinson R., Lieb W.R., Franks N.P. Contrasting synaptic actions of the
inhalational general anesthetics isoflurane and xenon // Anesthesiology.- 2000.-Vol.92.-
N 4.-P.1055-1066.
37. Nagata A., Nakao Si. S., Nishizawa N., Masuzawa M., Inada T., Murao K., Miyamoto E.,
Shingu K. Xenon inhibits but N(2)O enhances ketamine-induced c-Fos expression in the
rat posterior cingulate and retrosplenial cortices // Anesth Analg.-2001.-Vol. 92.-N 2.-
P.362-368.